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教室の研究紹介

教室の研究紹介

消化管外科 研究テーマ

当科では「臨床診療につながる基礎研究」を目的として現在研究を行っています。すなわち、これまであるいはこれからの診療で提起される問題点に立脚し、我々の研究内容がより疾患治療の向上につながることを目指しています。具体的には以下に述べるような研究テーマを掲げております。
また大学院生は当科の研究室ばかりでなく、本人の希望により以下のような学内および学外の研究室でも研究指導をうけています。
病態生物医学(松田道行教授)、遺伝薬理学ユニット(武藤誠医学研究科特命教授)、腫瘍生物学(小川誠司教授)、再生医科学研究所生体材料学(田畑泰彦教授)、医学統計生物情報学(森田智視教授)、大阪府立成人病センター研究所(井上正宏部長)、国立がん研究センター研究所(牛島俊和分野長)、大阪大谷大学薬学部免疫学講座(戸村道夫教授)、大阪大学微生物病研究所遺伝子生物学分野/ がん研究会がん研究所がん生物部(原英二教授)、愛媛大学解剖・発生学講座(松田正司教授)、医薬基盤・健康・栄養研究所プロテオームリサーチプロジェクト(朝長毅プロジェクトリーダー)などの諸教室があります。」

 

癌の分子生物学的研究と臨床応用

大腸癌の転移・浸潤機序の研究

SMAD4欠損大腸癌が分泌するケモカインCCL15と、そのレセプターをもつ骨髄由来のCCR1陽性細胞の腫瘍間質相互作用の観点から、大腸癌転移・浸潤のメカニズムの解明を目指しています。動物モデルをもちいて新規薬剤や遺伝子治療による転移制御について検討するとともに、臨床検体を用いて臨床病理学的因子との関連も検討しています(Fig.1)(Fig.2)(Fig.3)(Fig.4)。

Fig.1

Fig.1

Fig.2

Fig.2

Fig.3

Fig.3

Fig.4

Fig.4

 

末梢血循環腫瘍細胞とがん幹細胞の関連性についての研究

末梢血循環腫瘍細胞を高感度に同定する方法論を模索し、その分子生物学的特徴をがん幹細胞と比較検討することによって、がん転移機構の一端を解明することを目的に研究を行っています(Fig.5)。

Fig.5

Fig.5

 

大腸癌幹細胞研究

iPS細胞と癌幹細胞の生物学的特性の共通点に着目し、大腸癌細胞にiPS細胞作製因子を導入したときの癌細胞の形質変化の解析を進めています。さらに癌幹細胞特性の獲得機構ならびにその維持機構、人工癌幹細胞の樹立方法についての研究を行っています(Fig.6)。

Fig.6

Fig.6

 

KRAS遺伝子と大腸癌

大腸癌治療においてKRAS遺伝子は抗EGFR抗体におけるバイオマーカーとして注目されています。KRAS変異型の大腸癌は野生型と比較して糖代謝が亢進する結果としてPET検査におけるFDG集積が有意に亢進することを報告しており、現在KRAS変異型特異的な代謝異常に着目した新規治療法の開発を目指しています(Fig.7)(Fig.8)(Fig.9)。

Fig.7

Fig.7

Fig.8

Fig.8

Fig.9

Fig.9

 

 

HER2遺伝子と胃癌

HER2は胃癌初のバイオマーカーとして個別化医療の進展に期待されています。
分子標的薬としてハーセプチンが認可され進行胃癌に対する治療選択肢が広がりましたが、一方でその耐性が問題になっています。胃癌におけるハーセプチンの耐性機序を研究し、個別化医療に向けたバイオマーカーの研究を行っています(Fig.10)。

Fig.10

Fig.10

 

発癌および転移に関与する遺伝子の検索

マイクロアレイによる遺伝子の網羅的解析から、各臓器癌の予後規定因子となる遺伝子の同定および解析を行なっています(Fig.11)。

Fig.11

Fig.11

 

新しい手術方法・器具の開発

当科では、より安全でかつ質の高い内視鏡手術方法を目指して手術器具の使用方法についての研究を行っております。このような努力により、低位前方切除後の縫合不全率の減少につなげることができました(Fig.12)(Fig.13)。また次世代の内視鏡の開発や、生体吸収性高分子を用いた抗癌剤の徐放化製剤の研究、bFGFやPDGFなどの成長因子を含浸させた吸収素材シートの開発などを行っています(Fig.14)(Fig.15)。

Fig.12

Fig.12

Fig.13

Fig.13

Fig.14

Fig.14

Fig.15

Fig.15

 

新しい内視鏡外科手術教育システム

限られた空間で動作制限のある鉗子を用いた内視鏡外科手術は、技術の習得に多くの努力を要します。一方で、できるだけ身体への負担が少ない低侵襲手術を求める患者さんのニーズは大きく、効率的な内視鏡外科手術のトレーニングシステムを開発することは急務といえます。当科では、大阪大学情報科学研究科の前田研究室と共同研究を行い、より効率的で楽しく手術トレーニングができる「追いトレ」シリーズを開発しています。これは、「感覚融合技術」を応用した新しい内視鏡外科手術教育システムです (Fig.16)。

Fig.16

Fig.16


 

骨盤底解剖に基づく手術手技の定型化と形態学研究

内視鏡下手術の導入により、これまでは肉眼的限界または空間的制限により把握困難であった臨床生体解剖が明らかになりつつあります。自律神経や膜、筋肉組織、画像所見、肉眼所見(手術所見、解剖献体)、組織学的所見などを合わせて検討し、更に予後との関係を調べることにより、根治性と機能温存を両立させる手術が可能になると考えます(Fig.17)(Fig.18)。

Fig.17

Fig.17

Fig.18

Fig.18

 

臨床研究

臨床試験・研究の立案、プロトコル作成、実施には統計解析手法、データ管理、医療倫理などの基本的学習が必須です。手術及び化学療法による成果を経験的ではなく科学的に分析するために、社会健康医学研究科で臨床研究者養成コース(MCR:Master of Clinical Research)を受講して指導を受けながら、実際に臨床試験や観察研究を行っていきます。近年、NCD(National Clinical Database)などに代表されるビッグ・データの利用も可能になり、ますますこのような知識の重要性が高まっております(Fig.19)(Fig.20)。

Fig.19

Fig.19

Fig.20

Fig.20

 

臨床研究のページヘ

 

基礎研究関連

[2016年]
1. Metabolic alterations caused by KRAS mutations in colorectal cancer contribute to cell adaptation to glutamine-depletion by upregulation of asparagine synthetase. Neoplasia. 2016;18(11):654-665.
2. Mechanisms underlying 18F-fluorodeoxyglucose accumulation in colorectal cancer. World J Radiol. (in press)
3. Mechanisms for the induction of gastric cancer by Helicobacter pylori infection: aberrant DNA methylation pathway. Gastric Cancer. (in press)
4. Identification of Aging-Associated Gene Expression Signatures That Precede Intestinal Tumorigenesis. PLoS One. 2016;11(9):e0162300.
5. Expression of metastasis suppressor gene AES driven by a YY element in a CpG island promoter and transcription factor YY2. Cancer Sci. (in press)
6. Loss of SMAD4 Promotes Lung Metastasis of Colorectal Cancer by Accumulation of CCR1+ Tumor-associated Neutrophils through CCL15-CCR1 Axis. Clin Cancer Res. (in press)
7. PTEN loss is associated with a poor response to trastuzumab in HER2-overexpressing gastroesophageal adenocarcinoma. Gastric Cancer. (in press)
8. The role of chemokines in promoting colorectal cancer invasion/metastasis. Int J Mol Sci.2016;17(5). pii: E643.
9. miR-137 Regulates the Tumorigenicity of Colon Cancer Stem Cells through the Inhibition of DCLK1. Mol Cancer Res. 2016;14(4):354-62.
10. Visualization of Signaling Molecules During Neutrophil Recruitment in Transgenic Mice Expressing FRET Biosensors. Methods Mol Biol. 2016;1422:149-60.

[2015年]
11. Loss of SMAD4 Promotes Colorectal Cancer Progression by Accumulation of Myeloid-Derived Suppressor Cells through CCL15-CCR1 Chemokine Axis. Clin Cancer Res.2016;22(2):492-501.
12. Effect of Tri-Staple™ Technology and Slow Firing on Secure Staple Formation Using an Endoscopic Linear Stapler. Dig Surg. 2015;32(5):353-60.
13. Relationship between FDG-PET/CT scans and KRAS Mutations in Metastatic Colorectal Cancer. J Nucl Med. 2015;56(9):1322-7.
14. Characterization of Aes nuclear foci in colorectal cancer cells. J Biochem. 2016;159(1):133-40.
15. Circulating Tumor Cells as an Independent Predictor of Survival in Advanced Gastric Cancer. Ann Surg Oncol. 2015;22(12):3954-61.
16. Obtaining secure stapling of a double stapling anastomosis in laparoscopic low anterior resection. J Surg Res. 2015;193(2):652-7.

[2014年]
17. Regulation of 18F-fluorodeoxyglucose Accumulation in Colorectal Cancer Cells with Mutated KRAS. J Nucl Med. 2014;55(12):2038-44.
18. In vivo imaging reveals PKA regulation of ERK activity during neutrophil recruitment to inflamed intestines. J Exp Med. 2014;211(6):1123-36.
19. AFAP1L1, a novel associating partner with vinculin, modulates cellular morphology and motility, and promotes the progression of colorectal cancers. Cancer Med. 2014;3(4):759-74.
20. Induction of Cancer Stem Cell Properties in Colon Cancer Cells by Defined Factors. PLoS One. 2014;9(7):e101735.

[2013年]
21. Loss of SMAD4 from colorectal cancer cells promotes CCL15 expression to recruit CCR1+ myeloid cells and facilitate liver metastasis. Gastroenterology. 2013;145(5):1064-1075.
22. Enhanced intestinal anastomotic healing with gelatin hydrogel incorporating basic fibroblast growth factor. J Tissue Eng Regen Med. 2013 Oct 16. doi: 10.1002/term.1835.
23. A novel drug delivery system of intraperitoneal chemotherapy for peritoneal carcinomatosis using gelatin microspheres incorporating cisplatin. Surgery. 2013;154(5):991-9.
24. The role of CXCR3 and CXCR4 in colorectal cancer metastasis. Int J Cancer. 2013;132(2):276-87.
25. HER2 expression and its clinicopathological features in resectable gastric cancer. Gastric Cancer. 2013;16(1):84-93.

[2012年]
26. Non-contrast-enhanced MR venography of the upper limb: a comparative study of acquisitions with fresh blood imaging vs. time-of-flight methods. Clin Imaging. 2012;36(5):496-501.
27. Relationship between 18F-fluorodeoxyglucose accumulation and KRAS/BRAF mutations in colorectal cancer. Clin Cancer Res. 2012;18(6):1696-703.
28. Fluorescence Diagnosis of Metastatic Lymph Nodes Using 5-Aminolevulinic Acid (5-ALA) in a Mouse Model of Colon Cancer. J Surg Res. 2012;176(2):430-6.

 

臨床研究関連

[2016年]
1. Multi-institutional phase II study on the feasibility of liver resection following preoperative mFOLFOX6 therapy for resectable liver metastases from colorectal cancers. Int J Clin Oncol. (in press)
2. Impact of hospital volume on risk-adjusted mortality following oesophagectomy in Japan. Br J Surg. (in press)
3. Differences in surgical site infection between laparoscopic colon and rectal surgeries: sub-analysis of a multicenter randomized controlled trial (Japan-Multinational Trial Organization PREV 07-01). Int J Colorectal Dis. 2016;31(11):1775-1784.
4. Nomogram for predicting recurrence in stage II colorectal cancer. Acta Oncol. (in press)
5. The Role of Periodic Serum CA19-9 Test in Surveillance After Colorectal Cancer Surgery. Int J Clin Oncol. (in press)
6. Preoperative, intraoperative and postoperative risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic low anterior resection with double stapling technique anastomosis. World J Gastroenterol 2016;22(25):5718-27.
7. Evaluation of intestinal perfusion by using ICG fluorescence imaging in laparoscopic colorectal surgery with DST anastomosis. Surg Endosc. (in press)
8. Lymphadenectomy along the infrapyloric artery may be dispensable when performing pylorus-preserving gastrectomy for early middle-third gastric cancer. Gastric Cancer. (in press)
9. Feasibility of Laparoscopic Radical Gastrectomy for Gastric Cancer of Clinical Stage II or Higher: Early Outcomes in a Phase II Study (KUGC04). Ann Surg Oncol. 2016;23(Suppl 4):516-523.
10. Impact of Sarcopenic Obesity on Surgical Site Infection after Laparoscopic Total Gastrectomy. Ann Surg Oncol. 2016;23(Suppl 4):524-531.
11. Influence of hospital type on survival in stage IV colorectal cancer. Int J Colorectal Dis. 2016;31(8):1443-9
12. Revisiting the treatment strategy for rectal cancer through the pattern of local recurrence. Eur J Surg Oncol. 2016;42(11):1674-1679.
13. Impact of age on the prognostic value of number of lymph nodes retrieved in patients with stage II colorectal cancer. Int J Colorectal Dis 2016;31(7):1307-13.
14. Advantages of the transanal approach for intersphincteric resection – a video vignette. Colorectal Dis. 2016;18(8):820.
15. Proximal gastrectomy with exclusion of no. 3b lesser curvature lymph node dissection could be indicated for patients with advanced upper-third gastric cancer. Gastric Cancer. (in press)
16. Process of Pancreas Head as a Risk Factor for Postoperative Pancreatic Fistula in Laparoscopic Gastric Cancer Surgery. World J Surg. 2016;40(9):2194-201.
17. Transperineal minimally invasive approach for extralevator abdominoperineal excision. Surg Endosc 2016;30(10):4620-1.
18. Transanal total mesorectal excision for rectal cancer: a video demonstration of rectal dissection. Dis Colon Rectum. 2016;59(2):157.
19. Oral and Parenteral Versus Parenteral Antibiotic Prophylaxis in Elective Laparoscopic Colorectal Surgery (JMTO PREV 07-01): A Phase 3, Multicenter, Open-label, Randomized Trial. Ann Surg. 2016;263(6):1085-91.
20. Sarcopenia as a predictor of pulmonary complications after esophagectomy for thoracic esophageal cancer. J Surg Oncol. 2016;113(6):678-84.
21. A phase II study of neoadjuvant chemotherapy with S-1 and cisplatin for stage III gastric cancer: KUGC03. J Surg Oncol. 2016;113(1):36-41.
22. A retrospective analysis on the utility and complications of upper arm ports in 433 cases at a single institute. Int J Clin Oncol. 2016;21(3):474-82.
23. Impact of intraoperative blood loss on morbidity and survival after radical surgery for colorectal cancer patients aged 80 years or older. Int J Colorectal Dis. 2016;31(2):327-34.
24. A New Scoring System Using Preoperative Factors and Contour Mapping for Predicting Postoperative Complications of Laparoscopic Gastrectomy. Dig Surg. 2016;33(1):74-81.
25. Transanal total mesorectal excision for rectal cancer. Surg Today. 2016;46(6):641-53.
26. Current status of robotic gastrectomy for gastric cancer. Surg Today. 2016;46(5):528-34.
27. Laparoscopic gastrectomy for remnant gastric cancer: a comprehensive review and case series. Gastric Cancer. 2016;19(1):287-92.

[2015年]
28. Laparoscopic Pelvic Sidewall Dissection with Combined Resection of Internal Iliac Vessels for Local Recurrence of Rectal Cancer. Tech Coloproctol. 2015;19(10):659-60.
29. Hepatectomy Offers Superior Survival Compared with Non-surgical Treatment for ≤ 3 Metastatic Tumors with Diameters < 3 cm from Gastric Cancer: A Retrospective Study. World J Surg. 2015;39(11):2757-63.
30. Tracing Dissectable Layers of Mesenteries Overcomes Embryologic Restrictions when Performing Infrapyloric Lymphadenectomy in Laparoscopic Gastric Cancer Surgery. J Am Coll Surg. 2015;220(6):e81-7.
31. Outcomes of Neoadjuvant Chemotherapy without Radiation for Rectal Cancer. Dig Surg. 2015;32(4):275-83.
32. Practice Guidelines on Endoscopic Surgery for qualified surgeons by the Endoscopic Surgical Skill Qualification System. Asian J Endosc Surg. 2015;8(2):103-13.
33. Advantages of the prone position for minimally invasive esophagectomy in comparison to the left decubitus position: better oxygenation after minimally invasive esophagectomy. Surg Today. 2015;45(7):819-25.
34. Is laparoscopic total gastrectomy a safe operation? A review of various anastomotic techniques and their outcomes. Surg Today. 2015;45(5):549-58.

[2014年]
35. Short-term outcomes of totally laparoscopic total gastrectomy: experience with the first consecutive 112 cases. World J Surg. 2014;38(10):2662-7.
36. Incorporation of apical lymph node status into the seventh edition of the TNM classification improves prediction of prognosis in stage III colonic cancer. Br J Surg. 2014;101(9):1143-52.
37. Risk factors for anastomotic leakage after laparoscopic low anterior resection with DST anastomosis. Surg Endosc. 2014;28(10):2988-95.
38. Advantage of completely laparoscopic gastrectomy with linear stapled reconstruction: a long-term follow-up study. Ann Surg. 2014;259(1):109-16.
39. Overcoming the challenges of primary tumor management in patients with metastatic colorectal cancer unresectable for cure and an asymptomatic primary tumor. Dis Colon Rectum. 2014;57(6):679-86.
40. Laparoscopic gastrectomy for patients with a history of upper abdominal surgery: results of a matched-pair analysis. Surg Today. 2014;44(2):271-6.

[2013年]
41. Topographic anatomy and laparoscopic technique for dissection of no. 6 infrapyloric lymph nodes in gastric cancer surgery. Gastric Cancer. 2013;16(4):615-20.
42. Feasibility and safety of laparoscopic total proctocolectomy with ileal pouch-anal anastomosis for severe ulcerative colitis. Asian J Endosc Surg. 2013;6(4):271-8.
43. Intrathoracic esophagogastric anastomosis using a linear stapler following minimally invasive esophagectomy in the prone position. J Gastrointest Surg. 2013;17(2):397-402.
44. Efficacy of transanal drainage for anastomotic leakage after laparoscopic low anterior resection of the rectum. Asian J Endosc Surg. 2013;6(2):90-5.
45. Laparoscopic proximal gastrectomy with a hand-sewn esophago-gastric anastomosis using a knifeless endoscopic linear stapler. Gastric Cancer. 2013;16(2):268-74.
46. Male sexual function after laparoscopic total mesorectal excision. Colorectal Dis. 2013;15(2):244-51.

[2012年]
47. Feasibility of thoracoscopic esophagectomy after neoadjuvant chemotherapy. Asian J Endosc Surg. 2012;5(3):111-7.
48. Validation of the seventh edition of the American joint committee on cancer tumor node-staging system in patients with colorectal carcinoma in comparison with sixth classification. J Surg Oncol. 2012;106(6):674-9.
49. Open Versus Laparoscopic Resection of Primary Tumor for Incurable Stage IV Colorectal Cancer: A Large Multicenter Consecutive Patients Cohort Study. Ann Surg. 2012;255(5):929-34.
50. Effectiveness of combined thoracoscopic-laparoscopic esophagectomy: comparison of postoperative complications and midterm oncological outcomes in patients with esophageal cancer. Surg Endosc. 2012;26(2):381-90.
51. Phase II trial of combined treatment consisting of preoperative S-1 plus cisplatin followed by gastrectomy and postoperative S-1 for stage IV gastric cancer. Gastric Cancer. 2012;15(1):61-9.

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